La llegada del nuevo milenio trajo consigo un predominio de Colo Colo en la Primera División durante la década del 2000, donde los albos lograron 7 títulos en 9 años en una época complicada dentro de su historia.

La primera copa en esta época llegó el 2002, en pleno periodo de quiebra, el cacique se impuso a Universidad Católica para conquistar su estrella 23. Años más tarde, de la mano de Claudio Borghi se convirtieron en el primer tetracampeón del fútbol chileno al ganar de forma consecutiva los torneos de Apertura y Clausura en 2006 y 2007.

Los últimos dos títulos conseguidos durante este periodo de tiempo llegaron en el 2008, donde Colo Colo superó a Universidad de Concepción y luego en el Clausura 2009, cuando vencieron a Universidad Católica de la mano de Esteban Paredes que había llegado desde Santiago Morning.



Esta década también tuvo a Cobreloa como protagonista, ya que los naranjas conquistaron el bicampeonato en 2003 con Nelson Acosta en la banca, derrotando en ambas finales a Colo Colo, para después quedarse con el Torneo de Clausura 2004 al vencer a Unión Española.



Universidad de Chile también festejó en esta época en tres ocasiones. El Campeonato Nacional del 2000, el Apertura 2004, logrando la copa tras ganarle a Cobreloa en penales en Calama, impidiendo el tricampeonato loíno y el Ap. 2009 frrente a Unión Española con Sergio Markarián en la banca y las figuras de Walter Montillo y Juan Manuel Olivera como estandartes.



Los 2000 también le entregaron títulos a Santiago Wanderers y Everton, los equipos más ganadores en Primera de la Región de Valparaíso. Los porteños obtuvieron el título en 2001 en la última fecha cuando vencieron a Audax Italiano con un Estadio Nacional repleto de hinchas caturros, mientras que los ruleteros le arrebataron a Colo Colo un posible quinto título seguido, cuando se quedaron con el Apertura 2008 tras dar vuelta un 0-2 en la llave final.



Unión Española y Universidad Católica cierran esta época de conquistas en Primera División, ambos elencos lograron sus respectivos campeonatos durante 2005. Los hispanos se quedaron con el Torneo de Apertura al superar a Coquimbo Unido, mientras que los cruzados lograron, por ese entonces su estrella 9, en penales frente a Universidad de Chile.