Club de Deportes La Serena fue fundado el 9 de diciembre de 1955. El nacimiento de la institución se debió gracias a los tres títulos nacionales conseguidos a nivel amateur (años 1949, 1951 y 1954), proeza llamada el “Caupolicán”, que terminaron ciento la inspiración para salir a competir a nivel profesional, convirtiéndose en el primer equipo de la zona norte que participa en estas instancias.

Su debut en el profesionalismo fue en 1956 en el campeonato de Ascenso con un empate sin goles frente a Unión La Calera, en una competencia en el que terminó en la segunda ubicación tras perder en el duelo final ante Universidad Católica, después que ambos compartieran el primer puesto.

En su segundo año de existencia, logró su primer ascenso a la categoría mayor del fútbol nacional siendo campeón del torneo Primera B al derrotar a Santiago Morning en Quillota.

Su primera participación en la máxima categoría fue en el año 1958 ubicándose en la tercera ubicación a solo un punto de Santiago Wanderers, el campeón. En esa campaña destacó la presencia de Carlos Verdejo, goleador del torneo con 23 tantos.

Precisamente, el duelo frente a los caturros se inscribió una de las historias más doradas del club al superarlos por 4-1 en la final de la Copa Chile 1960.

Las otras dos coronas de la Primera B las consiguieron en los años 1987, en una liguilla que terminó venciendo a Coquimbo Unido, y en 1996 de la mano de Gustavo Huerta.

En la Primera División, clasificaron dos veces a la liguilla para la Copa Libertadores (1988 y 1989) y en 2005 llegaron a la semifinal del Torneo Clausura, en la que fueron derrotados por Universidad Católica, el campeón.