Los tres títulos nacionales conseguidos a nivel amateur, en los años 1949, 1951 y 1954, sirvieron de inspiración para que la ciudad de La Serena contará con representativo que los defendiera a nivel profesional. De esa manera el 9 de diciembre de 1965 dieron vida a Club de Deportes La Serena.
Su presencia en el torneo de la Segunda División (actual Primera B) no solo pasaba inadvertida por su ubicación geográfica, siendo el más antiguo de esa zona del país, sino que en los primeros años no tuvo ese periodo de ajuste, sino que fue un elenco competitivo.
LA PRIMERA B Y LA COPA CHILE EN SUS VITRINAS
Su debut en el profesionalismo fue en 1956 con un empate sin goles frente a Unión La Calera, en una competencia en el que terminó en la segunda ubicación tras perder en el duelo final ante Universidad Católica. Pero al año siguiente tendría su revancha consiguiendo su primera estrella profesional al derrotar a Santiago Morning en Quillota.
Su primera participación en la máxima categoría fue en el año 1958 ubicándose en la tercera ubicación. En esa campaña destacó la presencia de Carlos Verdejo, goleador del torneo con 23 tantos.
Una de sus logros más importantes en la historia fue la obtención de la Copa Chile 1960 al derrotar en la final a Santiago Wanderers por 4-1.
Posteriormente, el club obtendría dos nuevos títulos en la Primera B en los años 1987 (con José Sulantay como DT) y 1996 (de la mano de Gustavo Huerta).
En la Primera División, clasificaron dos veces a la liguilla para la Copa Libertadores (1988 y 1989) y en 2005 llegaron a la semifinal del Torneo Clausura, en la que fueron derrotados por Universidad Católica, a la postre el campeón.
GRANDES JUGADORES
En los 65 años de historia del club, la lista de jugadores destacados no es reducida. Nombres como Carlos Verdejo, Juan Koscina, Sergio Ahumada, Orfel Cortés, Ermindo Onega,Martín Badía, Osvaldo Hurtado, José Paredes, Luis Rojas destacan en las primeras décadas. Los más jóvenes recuerdan con cariño a Gastón Losa, Patricio Rubina, Aníbal Domeneghini, Juan Quiroga, Ricardo y Francisco Rojas.
Punto aparte es la presencia de Mauricio Salazar con 516 presencias y 129 goles. En la actualidad, el referente es Rodrigo Brito.